陈柱成实验室

ISWI滑移核小体过程的动态构象，揭示染色质重塑机理

　　染色质重塑蛋白利用ATP水解产生的能量移动核小体在基因组DNA的位置，重塑染色质，这对于控制遗传物质的开放性，调节基因转录等方面发挥重要作用。染色质重塑蛋白如何利用ATP水解的能量推动核小体滑移是一个让人困扰的难题。

　　染色质重塑反应是一个耦合ATP水解做机械运动的多步动态过程，其核心问题在于如何克服大量的组蛋白-DNA相互作用，滑动核小体。2016年，我们解析出酵母Snf2以及ISWI马达结构域的晶体结构；2017年，我们解析出Snf2马达结合核小体复合物的冷冻电镜结构，从而首次揭示了马达-核小体的相互作用；2019年，我们解析出在ADP和ADP-BeFx状态下Snf2以及ISWI结合核小体的结构，发现染色质重塑过程中的一个关键DNA移动状态。根据这些发现，我们提出了染色质重塑底层的DNA滑移机制。

　　2025年我们进一步优化多步骤染色质重塑模型，包括核心的重塑循环和外围调控状态。在核心重塑循环中，ATP 水解释放无机磷酸，马达经历ATP至ADP构像转变，并在 SHL2 位置引发 1/2 bp 的 DNA 形变。马达蛋白进一步倾转，进入ADP* 状态，在SHL2位置引发1 bp的DNA隆起。随后，ADP*马达蛋白在整体构像不变的情况下释放ADP，进入Apo*状态。新一轮ATP结合促使马达蛋白闭合，马达的定向运动推动DNA链前移，防止DNA逆滑。同时，马达内部结构发生调整，释放与DNA链的紧密接触，使1 bp的DNA隆起向核小体对称中心（dyad）滑移，DNA恢复松弛状态。