陈柱成实验室

染色质形成对获取遗传信息造成了障碍。细胞进化出一大类染色质重塑蛋白复合物，改变染色质结构，并根据需要读取DNA遗传信息。根据调节结构域的不同，染色质重塑马达蛋白分4大类，分别是Swi2/Snf2、ISWI、CHD以及Ino80家族。它们是ATP依赖的DNA滑移酶，广泛参与各种细胞核过程，例如染色质组装、基因转录以及DNA复制和修复。这些酶表现出既相关又独特的活性，包括滑动核小体、驱逐核小体、改变核小体间距和组蛋白交换活性等，其中DNA滑移是一个共同的核心机制。各种染色质重塑蛋白都有两个保守的ATPase马达结构域，而差异可归因于独特的调节结构域，以及结合不同调节亚基，组装成不同的复合物。

这些酶的工作机制是被广泛关注的科学问题。染色质重塑反应是一个耦合ATP水解做机械运动的多步动态过程，其核心问题在于如何克服大量的组蛋白-DNA相互作用，滑动核小体。2016年，我们解析出酵母Snf2以及ISWI马达结构域的晶体结构；2017年，我们解析出Snf2马达结合核小体复合物的冷冻电镜结构，从而首次揭示了马达-核小体的相互作用；2019年，我们解析出在ADP和ADP-BeFx状态下Snf2以及ISWI结合核小体的结构，发现染色质重塑过程中的一个关键DNA移动状态。2025年我们进一步优化多步骤染色质重塑模型，包括核心的重塑循环和外围调控状态。在核心重塑循环中，ATP 水解释放无机磷酸，马达经历ATP至ADP构像转变，并在 SHL2 位置引发 1/2 bp 的 DNA 形变。马达蛋白进一步倾转，进入ADP* 状态，在SHL2位置引发1 bp的DNA隆起。随后，ADP*马达蛋白在整体构像不变的情况下释放ADP，进入Apo*状态。新一轮ATP结合促使马达蛋白闭合，马达的定向运动推动DNA链前移，防止DNA逆滑。同时，马达内部结构发生调整，释放与DNA链的紧密接触，使1 bp的DNA隆起向核小体对称中心（dyad）滑移，DNA恢复松弛状态。

代表性工作：

1. Xia X#, Liu X#, Li T, Fang, X, Chen Z*. Structure of chromatin remodeller Swi2/Snf2 in the resting state. Nat. Struct. Mol. Biol. 23(8):722-9, 2016.

2. Yan L^#, Wang L^#, Tian Y, Xia X, Chen Z*. Structure and regulation of the chromatin remodeller ISWI. Nature 540(7633):466-469, 2016.

3. Liu X^#, Li M^#, Xia X^#, Li X*, Chen Z*. Mechanism of chromatin remodelling revealed by the Snf2-nucleosome structure. Nature 544 (7651):440-445, 2017.

4. Li M^#, Xia X^#, Tian Y^#, Jia Q^#, Liu X^#, Ying L, Li M*, Li X*, Chen Z*. Mechanism of DNA translocation underlying chromatin remodeling by Snf2. Nature, 567(7748): 409-413, 2019.

5. Yan L^#, Wu H^#, Li X, Gao N*, Chen Z*. Structures of the ISWI-nucleosome complex reveal a conserved mechanism of chromatin remodeling. Nat. Struct. Mol. Biol. 26(4):258-266, 2019.

6. Yan L, and Chen Z*. A Unifying Mechanism of DNA Translocation Underlying Chromatin Remodeling.Trends Biochem. Sci. 45(3):217-227, 2020. (invited review)

7. Sia Y#, Pan H#, Chen K, Chen Z*. Structural insights into chromatin remodeling by ISWI during active ATP hydrolysis. Science(2025). DOI:10.1126/science.adu5654.